^{Esteban Domingo
Profesor “ad honorem” del CSIC en el Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (CSIC-UAM), Madrid; Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), Madrid; Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales (RAC)}

Versión libre y divulgativa de la conferencia inaugural pronunciada por el autor en la reunión del EPIZONE celebrada en Barcelona del 18 al 20 de mayo de 2022

IMPACTO DE LA IRRUPCIÓN DE LA COVID-19 EN LA SOCIEDAD Y LA CIENCIA

La pandemia de la COVID-19 ha tenido un impacto sin precedentes en el mundo grandemente globalizado en el que vivimos desde hace medio siglo. Sus repercusiones sociales y médicas han sido ampliamente analizadas y comentadas. El muy probable origen animal (zoonótico) del virus causal, el SARS-CoV-2, ha reafirmado la necesidad de atenerse al concepto de “Una Salud” (“One Health”) para entender y responder a enfermedades infecciosas emergentes.

Los virus pueden transmitirse de animales al hombre y del hombre a animales en una continua lotería en la que juegan los contactos, susceptibilidades y otros muchos acontecimientos que solo recientemente empezamos a entrever.

Para complicar todavía más las cosas, el estamento científico se ha visto obligado a reconocer que el SARS-CoV-2, representante de la familia de los Coronavirus, es un virus con una inmensa capacidad de variación genética que comporta cambios en su comportamiento. Debido al gran tamaño del material genético de los coronavirus (unas tres veces mayor que el de otros muchos virus patógenos bien conocidos como los causantes de hepatitis o del resfriado común) se anticipó prematuramente que sería un virus poco variable, certificando una vez más lo difícil que resulta acertar con predicciones en ciencia. El argumento era que cuanto mayor es el tamaño del material genético de un virus, menos variable debe ser porque no podría sobrevivir a la acumulación de mutaciones. Como ejemplo, el genoma humano, de tamaño millones de veces superior al de la mayoría de virus, codifica unas 100 proteínas encargadas de evitar o reparar mutaciones que serían letales para nosotros. Por tanto, un virus cuyo genoma es tres veces mayor que otros que mutan mucho, no puede hacerlo con la misma intensidad. Esto se ha demostrado incorrecto y ha abierto una de las muchas cuestiones pendientes de desentrañar con este coronavirus emergente.

Para entender de lo que estamos hablando, la alta variabilidad del SARS-CoV-2 significa que continuamente surgen nuevas variantes, de las cuales la inmensa mayoría no es detectada por los métodos habituales de diagnóstico. Se pueden detectar solamente aplicando técnicas llamadas de secuenciación profunda que lo que hacen es analizar con gran detalle toda la población de un virus, tanto los genomas más abundantes como los más minoritarios dentro de una misma población. Las variantes se generan en cada persona infectada y en cada momento de la infección, de modo que muchas de las mutaciones que tienen los virus de un enfermo un día ya no son las mismas que se encuentran en el mismo enfermo al día siguiente. Es tan dramático como acabamos de decirlo. No es una exageración. El virus no puede multiplicarse (es decir, producir copias de su material genético) sin mutar. Replicación y mutación van juntos.

Los que nos dedicamos a este tipo de análisis hablamos de “nubes de mutantes”. De la multitud de variantes presentes en cualquier persona infectada solamente nos damos cuenta de la presencia de algunos de ellos. Al ser una situación altamente dinámica de aparición y eliminación de mutantes, cualquiera de ellos puede aumentar en número y convertirse en los dominantes en fases posteriores de la pandemia. Es lo que está ocurriendo con SARS-CoV-2. Han surgido oleadas sucesivas de variantes alfa, gama, delta, omicrón, etc. pero en cada una de ellas ya se hallaban a muy baja frecuencia las variantes que serían el germen de los virus que prevalecieron en olas posteriores.

¿POR QUÉ PREOCUPARNOS DE TANTAS VARIANTES?

El ejercicio casidetectivesco de búsqueda de genomas que están ocultos por su baja frecuencia durante una infección podría considerarse meramente anecdótico si no fuera porque, tanto en la sociología de los virus como en la de los seres humanos, las minorías son relevantes. Cada pequeña variación en un virus puede entrañar un cambio importante en su comportamiento.

Entre muchos ejemplos bien estudiados que ilustran lo que pueden hacer variantes de un virus que son prácticamente indetectables en los análisis rutinarios, cabe destacar aquellos que muestran resistencia a vacunas o a drogas anti-víricas, o que permiten la persistencia del virus en el organismo para prolongar enfermedad y síntomas (como en el “Long Covid”, “Covid Largo”) o las que ayudan a que el virus se introduzca en el cerebro y pueda producir enfermedad neurológica. De todo ello hay multitud de ejemplos con numerosos virus. Y cuantos más virus se estudian más casos se encuentran.

Volviendo a las claves para entender la COVID-19, la capacidad de variación del SARS-CoV-2 es, en último término, la responsable de su adaptabilidad y de su éxito de expansión e impacto en nuestras vidas. Sin capacidad de variación el virus se rendiría fácilmente al efecto protector de las vacunas o a la acción terapéutica del arsenal de drogas antivirales de las que disponemos. No debe sorprendernos que SARS-CoV-2 haya aprendido a variar para sobrevivir.

EL SIGNIFICADO DE COMPLEJIDAD Y EMERGENCIA

La ciencia actual reconoce cada vez más múltiples conexiones entre disciplinas que tan solo hace medio siglo parecían compartimentos estancos. Una de las conexiones más fascinantes se ha establecido con el concepto de “complejidad” que, surgido de la física teórica, está detrás de muchas observaciones en campos tan diversos como pueden ser la sociología, la economía o la biología. Para establecer una conexión entre el concepto original de “complejidad” y la pandemia de la COVID-19 y el comportamiento del virus que la causa, debemos permitirnos algunas licencias y simplificaciones, que ayudarán a situar el problema.

Aunque el término complejidad tiene varios significados en ciencia, el que queremos aplicar en el contexto de las enfermedades víricas, se define como un resultado que es consecuencia de la interacción entre varios factores pero que no puede explicarse por la mera suma de las contribuciones de cada uno de los factores individuales que participan. Al menos nosotros no sabemos explicarlo con los conocimientos de los que disponemos. Emergen nuevas propiedades de modo impredecible. En el terreno de las infecciones víricas, derivaciones del concepto de complejidad como lo acabamos de definir, pueden ejercer una influencia en dos etapas distintas: en la emergencia de enfermedades víricas (de enfermedades infecciosas en general) y en el comportamiento del propio virus como entidad biológica.

CARÁCTER IMPREDECIBLE DE LA EMERGENCIA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS

La academia de Medicina de los Estados Unidos ha publicado durante las últimas décadas informes periódicos en los que se relatan los factores que pueden intervenir en la aparición (que llamamos emergencia) de nuevas enfermedades infecciosas, entre ellas las enfermedades víricas humanas. Un virus nunca es una entidad que aparezca de la nada y de modo abrupto. Siempre se origina a partir de algún virus relacionado que ya existía en la población humana o en una reserva natural, por ejemplo, en algún animal en el que no causa enfermedad detectable.

Conocemos solamente las emergencias víricas más famosas como han sido la responsable de la gripe de 1918, de la pandemia del SIDA, de los brotes de Zika o, últimamente, de la viruela del mono. La realidad es que durante las últimas décadas se ha descrito la emergencia de un nuevo virus cada año, aunque, afortunadamente, la mayoría de ellos han tenido un impacto limitado. Varias estimaciones sugieren que quedan centenares de miles de nuevos virus por descubrir, muchos de ellos con potencial de causar enfermedad. Ello implica que las emergencias de nuevos virus humanos se producen de modo regular y que van a seguir produciéndose.

En los informes de la Academia de Medicina de EEUU, así como en numerosísimos tratados y artículos que se han publicado sobre este asunto, se reconocen varios factores que pueden influir en la emergencia de un virus. Mencionadas de modo conciso, las influencias más importantes son: la capacidad de adaptación de los microbios, como hemos comentado antes para el SARS-CoV-2; la susceptibilidad de los humanos a la enfermedad; la malnutrición; un sistema inmunitario deficiente; factores medioambientales como es la modificación de ecosistemas que alteran la distribución, abundancia y tráfico de los animales que son portadores de virus; comportamiento y demografía humanos plasmados en crecimiento poblacional, urbanización, y envejecimiento; desarrollo económico y explotación de la tierra; viajes y comercio internacionales; colapso en los sistemas de salud pública; pobreza y desigualdades sociales; guerra y hambrunas; ausencia de voluntad política; y, finalmente, intención de causar daño a través de bioterrorismo o de agro-terrorismo.

No podemos extendernos para desmenuzar estas influencias que han sido tratadas en numerosos libros y artículos especializados. Vamos a comentar dos ejemplos ilustrativos, que tienen relación con el cambio climático y con la explotación de la tierra. El calentamiento global de la tierra modifica los hábitos migratorios de varias especies de aves que actúan como vectores (reservorios y transportadores) de virus, favoreciendo contactos entre aves y humanos y, por tanto, emergencias en zonas geográficas donde las aves no acudían cuando la temperatura era más baja. Otro caso es el de la deforestación de la selva amazónica, en sí altamente perjudicial por reducir la capacidad de captación de anhídrido carbónico de la atmósfera producido en exceso por el uso de combustibles fósiles. Las zonas deforestadas del Amazonas se convierten en pastos para ganado vacuno que son vivero de garrapatas que, a su vez, son vectores para la transmisión de varios virus. De esta manera, una explotación de la tierra con una nueva práctica ganadera se convierte inadvertidamente en una fuente de emergencia vírica. Con argumentos análogos, podríamos encontrar conexiones entre los múltiples factores de emergencia antes esbozados.

En este punto introducimos una extensión del concepto de “complejidad” para reflejar que una enfermedad emergente puede deberse a una conjunción de influencias, pero que no es explicable como mera suma de influencias. Por ejemplo, consideremos una tala de árboles, ganado, garrapatas y virus ambientales. Aun juntando en un experimento ficticio estos cuatro elementos, no hay garantía de que se produzca la emergencia de un nuevo virus.

No es como un experimento de química del tipo ácido clorhídrico más hidróxido de amonio dará cloruro amónico y agua, sin ninguna duda. Hay una indeterminación en cuanto a qué enfermedad vírica va a emerger, dónde y cuándo. Ahora nos parece obvio que debemos temer a un nuevo coronavirus, pero nadie lo anticipó en octubre de 2019 como nadie predijo que un retrovirus sería la causa de una pandemia tan devastadora como fue (y en parte sigue siendo) la del SIDA.

Puede argumentarse que eso se desvía del concepto de “complejidad” original, pero es legítimo considerarlo una versión modificada que ilustra las incertidumbres de un resultado de interacción entre múltiples factores. Pero, además, las poblaciones de virus ofrecen otro ejemplo de “complejidad” que también conduce a incertidumbre: las consecuencias de las nubes de mutantes a las que aludíamos al comienzo.

CUASIESPECIES, INTERACCIONES Y COMPORTAMIENTOS IMPREDECIBLES

El conjunto de los virus que existen en nuestra biosfera, que en el lenguaje especializado denominamos “viroma”, se divide en dos grandes categorías: aquellos que tienen ácido desoxirribonucleico (ADN) como material hereditario (como lo tenemos todos los animales y plantas) y los que, en su lugar, usan ácido ribonucleico (ARN) como material hereditario, que para los animales y plantas juega un papel de transmisión de información, pero no es el material genético. Son los virus con ARN los que mutan con alta frecuencia generando las nubes de mutantes a las que nos hemos referido antes. Además de permitir la adaptación del virus, estas nubes también muestran características de complejidad, en el sentido de que, como conjunto, muestran propiedades que no pueden anticiparse por los componentes individuales de la población.

Al conjunto dinámico de mutantes de una misma población lo denominamos “cuasiespecies”, término que proviene del campo de la biofísica teórica. Su origen se halla en un modelo del origen de la vida, según el cual las moléculas replicantes primitivas, antes de que se formasen las primeras células, consistían en nubes de mutantes, tal como observamos con los virus ARN actuales, incluido el SARS-CoV-2.

La propiedad que queremos destacar en relación con el concepto de complejidad es que dentro de una misma nube de mutantes se establecen interacciones internas que alteran el comportamiento del conjunto. Se han descrito interacciones de ayuda mutua y también de interferencia entre miembros de la misma nube, de modo que el comportamiento final del virus se hace impredecible. Lo denominamos fenotipos emergentes y son muy difíciles de anticipar mirando la composición de la nube entera, aunque esa composición nos fuera accesible por los métodos de análisis. Este tipo de comportamiento “social” de una población de virus también se empieza a ver con el SARS-CoV-2, aunque todavía estamos en las primeras fases de la investigación. Tengamos en cuenta, además, que en cada individuo infectado se producen multitudes de nubes de mutantes que van invadiendo células y órganos, en una ruleta continua de acontecimientos moleculares, grandemente influidos por el azar.

Cada persona infectada aporta un ambiente distinto al virus y la composición de las nubes se acomoda transitoriamente a los nuevos ambientes. Cada uno de nosotros diferimos de los demás, al igual que cada nube de virus es única, cambiante e irrepetible. Ahora podemos valorar más adecuadamente lo que se oculta detrás de cada una de las variantes alfa, gama, delta, omicrón, etc. mencionada al comienzo.

Precisamente de la diversidad de virus y de sus hospedadores surge la gran dificultad del control de las enfermedades infecciosas que, aun con todas las barreras aquí esbozadas, ha tenido notables éxitos que animan a seguir combatiendo la complejidad. Eso sí, debemos ponernos como lema que la diversidad no se combate eficazmente con simplicidad. Ello lo acredita que solo las vacunas complejas que estimulan ampliamente todos los componentes del sistema inmune han resultado realmente eficaces y han permitido erradicar enfermedades tan importantes como la viruela o la peste de los rumiantes. Asimismo, solamente las terapias de combinación han sido capaces de controlar (aunque no de erradicar) enfermedades tan devastadoras como el SIDA o la hepatitis tipo C. Los éxitos se han debido a ingentes esfuerzos de talento y dinero en investigaciones básicas que han permitido entender antes de aplicar.

Esperemos que las lecciones aprendidas con muchos virus que infectan animales y plantas sirvan para marcar el camino que permita combatir eficazmente la COVID-19 y otras enfermedades víricas emergentes que no dejarán de acecharnos. Esto último sí que lo podemos predecir.

AGRADECIMIENTOS

Agradezco a los organizadores de EPIZONE-2022 la oportunidad de pronunciar la conferencia inaugural de su reunión. Mi presentación fue posible gracias a las muchas personas de mi laboratorio y de otros grupos colaboradores que durante muchos años han participado en las investigaciones sobre variabilidad de virus.